La
biologia Mitocondriale studia tutti i meccanismi genetici e
biochimici alla base del funzionamento dei mitocondri e del suo
ruolo fisiopatologico all'interno delle
cellule. I
mitocondri sono organelli cellulari delimitati da due
membrane separate da uno spazio intermembrana capaci di
svolgere diverse funzioni tra cui la produzione di
adenosinatrifosfato (ATP) attraverso un processo di trasduzione di
energia a partire da substrati energetici (zuccheri, grassi e
proteine). L'ATP è fondamentale per la cellula in quanto
rappresenta la molecola energetica prontamente utilizzabile per le
miriadi di reazioni biochimiche da cui dipende la vita e per la
quale è necessario una grossa quantità di energia. Un uomo di 70 kg
brucia nelle 24 ore circa 80 kg di ATP che viene continuamente
riciclato a partire da ADP+Pi attraverso un complicato meccanismo
mitocondriale denominato fosforilazione ossidativa (1). La
fosforilazione ossidativa funziona grazie ad una serie di reazioni
biochimiche che strappano energia ai diversi substrati ossidandoli
cioè sottrendoli elettroni (equivalenti riducenti) che vengono
ceduti a molecole trasportatrici di elettroni (NADH e FADH) che a
loro volta servono per incanalare gli elettroni nella catena
respiratoria mitocondriale. La catena respiratoria è un sistema di
4 complessi proteici (Complesso I, Complesso II, Complesso III,
Complesso IV) che trasferiscono gli elettroni sottratti ai
substarti energetici all'ossigeno accettore finale liberando acqua.
Le molecole trasportatrici di elettroni (NADH e FADH) hanno un
potenziale elettrico più elettronegativo rispetto all'ossigeno (in
parole povere contengono più energia potenziale); durante il
trasferimento di elettroni da un complesso ad un altro si ha quindi
una caduta di potenziale elettrico con liberazione di energia
libera che attiva i complessi I, III e IV che a questo punto sono
in grado di pompare protoni (H+) dall'interno della membrana
interna verso lo spazio intermembrana creando un gradiente
elettrochimico (gradiente protonico) tra l'esterno e l'interno
della membrana interna dei mitocondri; il gradiente protonico
rappresenta la forza motrice capace di attivare il quinto complesso
della catena respiratoria mitocondriale (ATP sintasi) che
catalizza la sintesi di ATP a partire da ADP+Pi.
Figura 1 (From: Transcriptional Paradigms in Mammalian
Mitochondrial Biogenesis and Function Richard C. Scarpulla.
Physiological Reviews Published 1 April
2008 Vol. 88 no. 2, 611-638.)
Summary
of protein subunits of the five respiratory chain complexes encoded
by nuclear and mitochondrial genes. Depicted is a schematic of the
five respiratory complexes (I–V) embedded in the lipid bilayer of
the inner mitochondrial membrane. Dissociable electron carriers
cytochrome c (Cyt c) and coenzyme Q (Q) are also
shown. Arrows (green) show the pathway of electrons from the
various electron donors. Broken arrows (blue) show the sites of
proton pumping from the matrix side to the cytosolic side by
complexes I, III, and IV. The red arrow shows the flow of protons
through complex V from the cytosolic side to the matrix coupled to
the synthesis of ATP. Indicated above each complex are the number
of protein subunits encoded by nuclear (nDNA) and mitochondrial
(mtDNA) genomes.
Nei mitocondri sono localizzate
anche altre vie biosintetiche di molecole importanti quali i
lipidi, il colesterolo, i nucleotidi, il gruppo eme, gli ormoni
steroidei, inoltre questi organelli svolgono un ruolo fondamentale
nel metabolismo degli aminoacidi e nell'omeostasi degli ioni e
regolano la morte cellulare programmata (Apoptosi). L'attività dei
mitocondri nonché la sua biogenesi all'interno della cellula è
regolato da un intricato meccanismo genetico; difetti in questo
sistema possono creare seri problemi metabolici e determinare
patologie sistemiche (Malattie mitocondriali propriamente dette) o
metaboliche (sindrome metabolica, obesità, diabete, malattie
cardiocircolatorie, invecchiamento). Comprendere i fini meccanismi
che regolano il funzionamento mitocondriale e la sua biogenesi è di
fondamentale importanza per comprendere la patogenicità di molte
malattie a target mitocondriale e per aprire la strada a nuove
opportunità preventive e terapeutiche.
Meccanismo genetico della biogenesi
mitocondriale
(FromMITOCHONDRIAL BIOGENESIS AND
REDOX REGULATION. Claude A. Piantadosi, MD Professor of Medicine
and Pathology Duke University Medical Center Durham, N.C. USA)
(2)
La biogenesi mitocondriale è un
processo genetico alquanto complesso in quanto i geni coinvolti
sono distribuiti in due diversi genomi: nucleare e mitocondriale.
Il genoma mitocondriale (presente all'interno dei mitocondri)
fornisce 13 catene polipeptidiche che entrano tutte a far parte dei
complessi della catena respiratoria mitocondriale, il genoma
nucleare fornisce tutte le restanti proteine che nel complesso
vanno a costituire un proteoma mitocondriale di circa 1100-1500
proteine. L'espressione dei geni mitocondriali è sotto il controllo
di un network di fattori trascrizionali e cooregolatori capaci di
legare il DNA su sequenze regolatrici. Diversi sono gli stimoli
capaci di attivare l'espressione di questi geni: attività fisica,
restrizione calorica, infiammazione, ipossia ed iperossia, stress
ormonale, stress ossidativo, freddo. La modulazione del network
genetico mitocondriale porta ad un attivazione della funzionalità
mitocondriale, ad una rimodulazione della loro massa, ad un aumento
del loro numero, ad un diversa loro localizzazione nelle aree
cellulari necessarie determinando una aumento della loro capacità
metabolica che si traduce in più ATP, aumento di calore, maggiore
consumo di substrati energetici, nonché un aumento delle capacità
difensive anti-radicaliche, anti-infiammatoire, anti-apoptotiche. È
chiaro quindi che agire sulla biogenesi mitocondriale nonché sul
suo funzionamento è una strategia vincente contro l'invecchiamento,
l'obesità e patologie croniche. A livello cellulare sono diversi
i fattori trascrizionali coinvolti nella biogenesi mitocondriale: i
fattori AMPK, SIRT1, e CREB, le chinasi Ca++ dipendenti come CaMK
II/IV, CaMKK e la Calcineurina A, p38gamma MAPK, i fattori
coinvolti nella regolazione Redox NO/cGMP, Nrf2/HO-1/CO ed i
fattori coinvolti nell'infiammazione come NF-kB e
CREB. Il master gene della biogenesi
mitocondriale è il coofattore PGC1-alpha; è definito il master gene
in quanto coordina l'attivazione della biogenesi mitocondriale a
partire da diversi stimoli.
Biogenesi Mitocondriale
attivata da deficit energetico
In situazioni di un eccessiva
richiesta di energia (attività fisica o restrizione calorica) la
cellula attiva il suo assetto catabolico attivando la chinasi AMPK
(Adenosinamonofosfato chinasi) la quale stimola diverse vie
biochimiche come il trasporto del glucosio dall'esterno all'interno
delle cellule, l'ossidazione degli acidi grassi, ed inibisce altre
vie anaboliche come la sintesi di glicogeno e la lipogenesi (3).
Come è possibile osservare in Fig. 2 una carenza energetica
determina nelle cellule da una parte deplezione di ATP con aumento
di ADP e AMP e dall'altra un aumento di NAD+ a discapito del NADH;
i rapporti AMP/ATP ed NAD+/NADH rappresentano i sensori cellulari
del benessere energetico; alti livelli di AMP (sinonimo di carenza
energetica) attiva l'enzima AMPK, mentre alti livelli di NAD+
(sinonimo di carenza di equivalenti riducenti e quindi energia)
attiva l'enzima SIRT1; la chinasi AMPK determina la forsforilazione
del fattore PGC1-alpha mentre SIRT1 determina una sua
deacetilazione; entrambe le modifiche post-traduzionali
(fosforilazione e deacetilazione) attivano PGC1-alpha che è capace
a questo punto di legarsi a diversi fattori trascrizionali come
NRF1 e NRF2, ERRs, PPAR, THRs che in sinergia stimolano
l'espressione di tutto il network genico mitocondriale che si
traduce in una maggiore efficienza nella combustione dei grassi e
termogenesi. Il fattore NRF1 (nuclear respiratory factor 1)
controlla l'espressione di diverse proteine che entrano a far parte
dei 5 complessi della catena respiratoria mitocondriale e di
diverse proteine coinvolte nella traslocazione di proteine a
codifica nucleare nel mitocondrio (import mitocondriale) e nella
sintesi del gruppo eme (4). Il fattore NRF1 (Fig. 3) inoltre
coordina l'espressione sia di geni nucleari che l'espressione dei
geni mitocondriali grazie alla modulazione dei fattori TFAM
(Trascription factor A mitochondrial) e TFBs (trascription factor B
proteins) che sono i fattori regolatori sia della replicazione del
DNA mitocondriale che della sua trascrizione (5). Il fattore NRF2
(Fig. 3) controlla l'espressione di geni che codificano per
proteine del complesso IV della catena respiratoria mitocondriale
(4). L'ERRs sono una serie di diversi ormoni nucleari
(Estrogen-related receptors ERR-a, ERR-b, ERR-g) capaci di attivare
la biogenesi mitocondriale e sono altamente espressi nei tessuti
con un elevata richiesta di energia (6); sembra che gli ERRs il cui
ligando attivante non è ancora stato individuato (vengono infatti
definiti recettori nucleari orfani) regolano l'espressione di
diversi geni coinvolti nella fosforilazione ossidativa, ossidazione
degli acidi grassi, ciclo di krebs, e geni coinvolti nella
fusione/fissione mitocondriale. I recettori nucleari PPARs
(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) sono capaci di
attivare l'ossidazione degli acidi grassi nonché la biogenesi
mitocondriale. Il recettore PPAR-alpha viene attivato dagli acidi
grassi a lunga catena ed ecosanoidi e promuove l'espressione di
geni coinvolti nella beta-ossidazione degli acidi grassi
(meccanismo con cui il mitocondrio brucia grassi) (7); il recettore
PPAR-gamma invece promuove la biogenesi mitocondriale nel tessuto
adiposo bianco e sembra essere coinvolto nei processo biochimico
che induce il tessuto adiposo bruno a produrre calore a scapito
degli acidi grassi (Termogenesi) (8); il recettore PPAR-delta nel
tessuto muscolare è capace di attivare geni mitocondriali associati
all'ossidazione degli acidi grassi ed è molto espresso nelle fibre
lente a metabolismo aerobico (9-10). Gli ormoni tiroidei regolano
il metabolismo energetico agendo direttamente su geni mitocondriali
come le UCPs (Mitochondrial Uncoupling
Proteins) coinvolti nella termogenesi del tessuto adiposo
bruno durante l'adattamento al freddo (11) in altri casi
indirettamente attraverso l'attivazione del fattore NRF-1 (12); è
stata anche riscontrata una forma troncata di recettore tiroideo
all'interno del mitocondrio ed è plausibile che serva a stimolare
direttamente i geni del DNA mitocondriale (13)
Fig. 2 (From:
MITOCHONDRIAL BIOGENESIS AND REDOX REGULATION. Claude A.
Piantadosi, MD
Professor of
Medicine and Pathology Duke University Medical Center Durham, N.C.
USA.
Figura 3 (From:
Scarpulla, R. Physiol
Rev 2008;88:611-638)
Diagrammatic summary of
the nuclear control of mitochondrial functions by NRF-1 and NRF-2
(GABP). NRFs contribute both directly and indirectly to the
expression of many genes required for the maintenance and function
of the mitochondrial respiratory apparatus. NRFs act on genes
encoding cytochrome c, the majority of nuclear
subunits of respiratory complexes I–V, and the rate-limiting heme
biosynthetic enzyme 5-aminolevulinate synthase. In addition, NRFs
promote the expression of key components of the mitochondrial
transcription and translation machinery that are necessary for the
production of respiratory subunits encoded by mtDNA. These include
Tfam, TFB1M, and TFB2M as well as a number of mitochondrial
ribosomal proteins and tRNA synthetases. Recent findings suggest
that NRFs are also involved in the expression of key components of
the protein import and assembly machinery.
Biogenesi
Mitocondriale da adattamento termico (Esposizione al
Freddo)
La temperatura basale
nell'uomo è mantenuta relativamente costante in ambienti con
temperature che variano da valori inferiori o superiori alla
temperatura corporea. Ciò implica che, nonostante grandi variazioni
di temperatura ambientale, la produzione di calore equilibra la
perdita, con conseguente mantenimento della temperatura
stabile.Quando la temperatura esterna si abbassa il nostro
organismo reagisce aumentando la produzione di calore in modo da
mantenere entro certi limiti ben precisi la sua temperatura
interna. In primis si ha un attivazione del sistema nervoso
simpatico che libera nel sangue noradrenalina; quest'ultima si
lega ai recettori beta-adrenergici e attiva la combustione dei
grassi a livello del tessuto adiposo bruno con liberazione di
calore; un meccanismo analogo si ha anche nei muscoli. La
produzione di calore dipende da un processo biochimico definito
disaccoppiamento mitocondriale; in breve l'energia liberata dalla
ossidazione dei grassi non produce ATP ma calore grazie ad una
serie di proteine mitocondriali note come UCP (uncluping
proteins). Il disaccoppiamento dei mitocondri è un
meccanisimo finemente regolato in cui il gradiente protonico
generate alla catena respiratoria mitocondriale viene dissipato
dalle UCP con dissipazione di energia sotto forma di calore a
discapito di substrati energetici come i grassi.
Dal punto di vista
molecolare la noradrenalina o norepinefrina che si lega ai
recettori Beta-adrenergici presenti in diversi tessuti (muscolare,
adiposo bruno ecc.); I recettori beta-adrenergici attivati
determinano un aumento di AMPc nella cellula che modula l'azione
della chinasi PKA che a sua volta catalizza la fosforilazione e
quindi l'attivazione di diverse proteine tra cui la CREB (cAMP
response element-binding protein); la proteina CREB migra
nel nucleo (14) e nel mitocondrio (15) ed è capace di attivare
tutto il network genico della biogenesi mitocondriale. A livello
nucleare il fattore CREB fosforilato infatti stimola l'espressione
del coofattore PGC-1 alpha, dei fattori HSL-P e DII. Il coofattore
PGC-1 alpha attiva tutto il network nucleare per la bionenesi
mitocondriale e stimola la sintesi delle UCP, in particolare la
UCP-1; il fattore HSL-P stimola la conversione dei Trigliceridi in
acidi grassi liberi che forniscono l'energia necessaria alla
produzione di calore; mentre il fattore DII stimola una maggiore
sintesi di T3 (ormone tiroideo) che induce maggiormente una
produzione di UCP-1 (Fig. 4).
Figura 4)
From: Towards a molecular
understanding of adaptive
thermogenesis Bradford B. Lowell
and Bruce M.
Spiegelman Nature 404,
652-660(6 April 2000)
doi:10.1038/35007527 (Beta-adrenergic-receptor
(Beta-AR) agonists stimulate generation of cAMP, which in turn
activates protein kinase A (PKA). PKA phosphorylates CREB, which
leads to increased gene transcription. It is hypothesized that
activated CREB directly induces expression of PGC-1 and the DII.
PGC-1 co-activates transcription factors assembled on the UCP-1
enhancer, thus increasing UCP-1 gene expression. In addition, DII
increases synthesis of triiodothyronine (T3), the ligand for the
thyroid hormone receptor, further increasing UCP-1 gene expression.
PKA also activates hormone-sensitive lipase (HSL), increasing the
concentration of free fatty acids (FFAs) which in turn activate
UCP-1 protein activity. PGC-1 also co-activates the transcription
factor NRF-1, which leads to an increase in genes required for
mitochondrial biogenesis, including NRF-1 and NRF-2. This results
in marked stimulation of mitochondrial biogenesis. Abbreviations:
RXR, retinoid X receptor; RAR, retinoic acid receptor; 9c-RA;
9-cis-retinoic acid; RA, retinoic acid; TG,
triglyceride.
A livello mitocondriale
il fattore CREB fosforilato è capace di attivare la sintesi delle
proteine del DNA mitocondriale che entrano a far parte dei
complessi della catena respiratoria mitocondriale (15). Il tutto di
traduce in un rimodulazione genica degli adipociti che sono a
questo punto capaci di ossidare grassi con produzione di calore che
garantisce quindi un adattamento dell'organismo alle basse
temperature.
Durante l'esercizio
fisico nelle fibre muscolari si ha una rimodulazione
dell'espressione genica a breve e lungo termine; la contrazione
muscolare determina il rilascio nel citoplasma di diversi
trasduttori del segnale (Fig. 5). In particolare si ha liberazione
del calcio dal reticolo sarcoplasmatico all'interno delle fibre
muscolari. Il calcio lega una proteina citosolica denominata
calmodolina normalmente inattiva a basse concentrazione di calcio;
un aumento di calcio attiva la calmodolina che a catena attiva una
serie di chinasi calmodulina dipendente capaci di fosforilare
attivandolo il fattore PGC1-alpha con conseguente attivazione
mitocondriale (16-17). Durante un esercizio fisico si ha ovviamente
un deficit energetico con deplezione di ATP con aumento di ADP e
AMP da una parte e dall'altra un aumento di NAD+ a discapito del
NADH; i rapporti AMP/ATP ed NAD+/NADH rappresentano i sensori
cellulari del benessere energetico; alti livelli di AMP (sinonimo
di carenza energetica) attiva l'enzima AMPK, mentre alti livelli di
NAD+ (sinonimo di carenza di equivalenti riducenti e quindi
energia) attiva l'enzima SIRT1; la chinasi AMPK determina la
forsforilazione del fattore PGC1-alpha mentre SIRT1 determina una
sua deacetilazione; entrambe le modifiche post-traduzionali
(fosforilazione e deacetilazione) attivano PGC1-alpha che è capace
a questo punto di legarsi a diversi fattori trascrizionali come
NRF1 e NRF2, ERRs, PPAR, THRs che in sinergia stimolano
l'espressione di tutto il network genico mitocondriale che si
traduce in una maggiore efficienza nella combustione dei grassi e
termogenesi (vedi paragrafo Biogenesi Mitocondriale
attivata da deficit energetico). L'esercizio fisico è
capace anche di produrre durante una deplezione energetica e in
situazione di ipossia seguita da iperossia i radicali
liberi(Ros) anche essi trasduttori del
segnale capaci di attivare la biogenesi mitocondriale attraverso il
pattern dell'AMPK visto sopra (18).
Figura 5) From
the following thesis: THE EFFECT OF DIFFERENT
EXERCISE REGIMENS ON MITOCHONDRIAL BIOGENESIS AND PERFORMANCE by
Niklas Psilander Department of PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY,
Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
Simplified overview of
exercise induced signaling pathways that regulate PGC-1α expression
and activity, as well as the subsequent PGC-1α induced
mitochondrial biogenesis. ROS, reactive oxygen species; Cr,
creatine; Pi, unbound phosphate group; AMP, adenosine
monophosphate; p38, p38 mitogen-activated kinase; CaMK,
calcium/calmodulin-dependent protein kinases; AMPK, AMP-activated
protein kinase; PGC-1α, peroxisome proliferative–activated
receptor-γ coactivator 1α; NRF, nuclear respiratory factors; Tfam,
mitochondrial transcription factor A.
Figura 5) From the
following thesis:THE EFFECT OF DIFFERENT EXERCISE
REGIMENS ON MITOCHONDRIAL BIOGENESIS AND PERFORMANCE by Niklas
Psilander Department of PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY, Karolinska
Institutet, Stockholm, Sweden.
Simplified overview of exercise
induced signaling pathways that regulate PGC-1α expression and
activity, as well as the subsequent PGC-1α induced mitochondrial
biogenesis. ROS, reactive oxygen species; Cr, creatine; Pi, unbound
phosphate group; AMP, adenosine monophosphate; p38, p38
mitogen-activated kinase; CaMK, calcium/calmodulin-dependent
protein kinases; AMPK, AMP-activated protein kinase; PGC-1α,
peroxisome proliferative–activated receptor-γ coactivator 1α; NRF,
nuclear respiratory factors; Tfam, mitochondrial transcription
factor A.
Biogenesi
Mitocondriale attivata dai processi
infiammatori
Anche l'infiammazione è
capace di attivare i mitocondri e la biogenesi mitocondriale per
mettere nelle condizioni le cellule di reagire ai processi
infiammatori e risolverli; la Figura 6 mostra i meccanismo
molecolare mediato da fattore nucleare NF-KB (nuclear factor
kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) quale
attraverso una cascata di reazione determina una reazione
anti-infiammatoria.
Fig. 6
(From: MITOCHONDRIAL BIOGENESIS AND REDOX REGULATION. Claude A.
Piantadosi, MD
Professor
of Medicine and Pathology Duke University Medical Center Durham,
N.C. USA
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Jun
Biologia
Mitocondriale applicata e Metodo BioNeF
Il metodo BioNeF
è un percorso nutrizionale e funzionale denominato SNEFA improntato
sulla riattivazione metabolica indipendentemente dalla calorie
ingerite.
La BioNeF per
costruire un supporto nutrizionale e funzionale adeguato (SNEFA) in
linea generale sfrutta tre cardini fondamentali:
DEPURAZIONE
(preparazione del terreno biologico)
NUTRIZIONE
(individuare le carenze di micro e macro elementi in modo da
fornire i giusti alimenti che colmando tali carenze rendono massima
l'efficienza metabolica del soggetto)
BIOMODULAZIONE
FUNZIONALE ( individuare possibili deficit cellulari o d'organo in
modo da fornire fitocomplessi capaci di potenziare dell'efficienza
massima metabolica del singolo soggetto).
Con il primo
punto (è possibile approfondire nella pagina dedicata al Metodo
BioNeF) viene preparato il terreno biologico. In questa fase una
adeguata detossinazione libera l'organismo da tutte le tossine
endogene ed esogene che potrebbero compromettere le fasi
successive. La seconda e terza fase permettono di nutrire ed
attivare tutti i possibile meccanismi biochimici capaci di far
viaggiare al massimo dell'efficienza tutte le fasi cataboliche
(perdita di grasso) e anaboliche (aumento massa muscolare e
rigenerazione dei tessuti) dell'organismo. Tra i tanti meccanismi
biochimici che beneficiano di queste due fasi quello mitocondriale
è sicuramente quello a cui la BioNeF pone molta considerazione. Per
quanto riguarda la fase nutrizionale rimando al sito http://www.dietamitocondriale.it
del prof. Antonio Monti che il metodo BioNeF condivide a pieno; in
questo paragrafo invece vogliamo approfondire i meccanismi
molecolari con cui sfruttando alcune molecole funzionali
(Nutraceutici) presenti nei cibi è possibile agire direttamente
sulla biologia mitocondriale con tutti i vantaggi in termini
salutistici che ne possono derivare. Nel paragrafo dedicato alla
biogenesi Mitocondriale (vedi sopra) abbiamo analizzato i diversi
geni coinvolti in questo complicato network regolatore. Sono state
individuate diverse molecole funzionali a target mitocondriale
capaci cioè di attivare alcuni fattori trascrizionali coinvolti
nella biogenesi mitocondriale. Di seguito ne esamineremo alcuni per
i quali esistono lavori scientifici che ne attestano la
funzionalità.
La Pirrolochinolina
chinone (PQQ)è un biofattore
importante per la crescita dei batteri, piante ed organismi
superiori. La PQQ sembra agire in diversi processi fisiologici tra
cui la biogenesi mitocondriale. Il meccanismo d'azione sembra
essere mediato dalla capacità del PQQ di attivare l'enzima AMPK (1)
il quale come visto nel paragrafo precedente rappresenta il sensore
energetico della cellula; il PQQ potrebbe essere definito
relativamente alla biogenesi mitocondriale un mimetico della
restrizione calorica nonché dell'esercizio fisico. È stato
dimostrato che un alterazione nel livello di PQQ nell'alimentazione
può avere un diverso impatto sul metabolismo energetico
mitocondriale e sui livelli ematici di grassi (2). Una carenza di
PQQ infatti determina un malfunzionamento mitocondriale con un
impatto negativo sull'assetto lipidico ematico, al contrario un
supplemento di PQQ migliora la bioenergetica cellulare con una
drastica riduzione di grassi circolanti (3). La migliore fonte
di vitamina PQQ è il “natto”, piatto giapponese a base di soia
fermentata. Altri cibi ricchi di tale sostanza sono: prezzemolo,
pepe verde, papaya, kiwi e tè verde.
Il resveratrolo rappresenta
un altra molecola funzionale anch'essa capace di agire come
mimetico della restrizione calorica in quanto attiva le sirtuine in
particolare SIRT1 (4). Come visto sopra le sirtuine sono
normalmente attivate da alti livelli di NAD+ sinonimo di un deficit
energetico; SIRT1 determina la deacetilazione del master gene della
biogenesi mitocondriale PGC1-alpha. Diversi studi hanno dimostrato
che l’attivazione di SIRT1 determina un aumento del numero di
mitocondri cellulari con un significativo miglioramento metabolico
e di conseguenza del livello di grassi e zuccheri nel sangue (5-6).
Stabilizzare i livelli di glicemia nei valori fisiologici vuol dire
indurre l'organismo a mantenere bassi anche i livelli di insulina e
a regolare tutto l'assetto ormonale con riduzione dei processi
infiammatori alla base di diverse patologie tra cui diabete,
obesità, malattie cardiocircolatorie. La fonte migliore di
resveratrolo è la frutta di colore rosso vivo e
viola come l'uva, i mirtilli, i mirtilli rossi e più in
generale i frutti di bosco. Tuttavia, alimenti come gli
arachidi o la frutta seccapossono
comunque rappresentare un fonte alternativa di resveratrolo ai
suddetti alimenti.
Altra molecola
funzionale è l'Idrossitirosolo (HT) molto famigliare alle
popolazioni mediterranee in quanto presente nell'olio
d'oliva. L'idrossitirosolo è classificato come composto
fitochimico esprimente fortissime
proprietà antiossidanti. L'indice ORAC (Oxygen
Radical Absorbance Capacity, ovvero la capacità di
assorbimento dei ROS) per l'idrossitirosolo è pari a 40,000
μmolTE/g, circa dieci volte maggiore rispetto al tè
verde e almeno due volte rispetto al CoQ10.
L'idrossitirosolo sembra favorire la biogenesi mitocondriale e in
particolare favorisce l'espressione dei geni che controllano la
biosintesi dei complessi respiratori mitocondriali (7-8),
facilitando nelle cellule adipose il consumo di ossigeno e una
consequenziale diminuzione dei grassi accumulati. Il meccanismo
d'azione non è ancora chiaro ma gli autori dei lavori 7-8 (vedi
referenze) suppongono che l'HT sia capace di attivare diversi
fattori trascrizionali tra cui l'AMPK. La miglior fonte di HT è
l'olio d'oliva.
La quercetina al
pari del resveratrolo rappresenta un altra molecola di interesse
per la biogenesi mitocondriale; la quercetina è comunque capace di
stimolare il funzionamento dei mitocondri favorendo il metabolismo
energetico e abbassando i livelli di ros (potere anti-ossidante)
(9). Anche la quercetina al pari del resveratrolo (nonostante il
resveratrolo sembri essere più potente) sembra agire sulla
biogenesi mitocondriale attraverso l'attivazione di SIRT1 (10).
Alcuni studi su animali da laboratorio hanno dimostrato che la
quercetina è capace di migliorare la risposta insulinica a livello
muscolare con un effetto anti-adipogenico; un effetto che sembra
dipendere dall'attivazione della biogenesi mitocondriale mediata
dalla quercetina (11). Ottime fonti alimentari di quercetina sono
le cipolle, in particolare quelle
rosse, il cappero (è la pianta che ne contiene la
maggior quantità rispetto al peso), il levistico (sedano
di monte), l'uva rossa e il vino rosso,
il tè verde, il mirtillo, la mela, la propoli, il
sedano.
L'Epigallocatechina-3-gallate (EGCG) è
un tipo di catechina ed è la più abbondante catechina nel
tè, e in particolare nel tè verde. L'azione antiossidante
dell'EGCG è legata sia ad una azione diretta nell'intercettare i
Ros neutralizzandoli sia ad un azione indiretta migliorando la
funzionalità mitocondriale e quindi impedendo che questi producano
Ros (12-13). L'EGCG è stato dimostrato avere una potente azione
anti-infiammatoria favorendo l'inibizione di molecole
pro-infiammatorie come TNF-alpha, IL-6 and IL-8 (14). L'azione
sinergica tra attivazione della biogenesi mitocondriale, forse
mediata dall'enzima AMPK, potere anti-ossidante e anti-infiammatori
rende l'EGCG di grande utilità nel trattamento di diverse patologie
croniche come il diabete, l'obesità, la sindrome metabolica e le
malattie cardiocircolatorie; in un lavoro recente è stata anche
sottolineato l'effetto benefico dellEGCG nella sindrome di Down
(15).
La Berberina (BBR) è
un alcaloide vegetale noto per le sue capacità di ridurre il
livello di colesterolo ematico. È presente nella corteccia, nelle
radici e nei fusti, inclusi quelli sotterranei (rizoma), di piante
appartenenti al genere Berberis, come il
crespino (Berberis vulgarisL.). Alcuni lavori
mettono in evidenza un effetto benefico della Berberina in topi
diabetici che evidenziano un miglioramento della sensibilità
all'insulina. Questo effetto anti-diabetico (e forse anche l'azione
ipocoleterolemizzante) sembra essere mediato dall'attivazione dell'
AMPK e quindi ancora una volta dall'attivazione della biogenesi
mitocondriale che attivando la combustione dei substrati energetici
migliora il livello di zuccheri e grassi nel sangue (16-18). La
capacità della berberina di attivare la funzionalità mitocondriale
è stata dimostrata anche in ratti nutriti con una dieta ricca di
grassi (HFD) e ipergliceremici. Un supplemento di BBR determinava
un significativo miglioramento dell'attività mitocondriale
associata ad un netto miglioramento della resistenza insulinica.
Gli autori sostengono che l'attivazione della biogenesi
mitocondriale mediata dalla BBR sia dovuta non all'attivazione
dell'enzima AMPK ma all'attivazione della Sirtuina 1 (SIRT1)
(19).
Silimarina (cardo
mariano)
La silimarina è
una miscela costituita soprattutto da tre sostanze: la silibina
(detta anche silibinina), la silicristina e la silidianina. Questo
complesso di flavonolignani si trova in diverse piante, soprattutto
nel cardo mariano, dov'è originariamente presente nel rapporto
3:1:1. La silimarina non è presente nelle foglie, ma si concentra
nei semi e nello strato proteico della superficie esterna del
frutto. L'importanza del cardo mariano è conosciuta da
tempo in ambito fitoterapico, dove viene tradizionalmente impiegato
per migliorare la salute e la funzionalità del fegato. Gli effetti
epatoprotettivi della silimarina sono stati dimostrati sia in
vitro che in vivo, esponendo gli animali a sostanze tossiche in
grado di indurre danno epatico, come l'etanolo,
la falloidina (veleno caratteristico dei
funghiappartenenti al genere Amanita), il tetracloruro di carbonio,
il paracetamolo e la tioacetammide. Gli studiosi hanno
così potuto apprezzare l'efficacia protettiva della silimarina ed
indagarne i vari meccanismi di azione, riconducibili soprattutto
alla sua capacità di aumentare la sintesi delle proteine epatiche e
di inibire quella dei mediatori infiammatori e dei radicali liberi.
La capacità di inibire la produzione dei radicali liberi e quindi
il suo potere anti-ossidante dipende molto probabilmente
dall'attivazione da parte della silimarina della biogenesi
mitocondriale (20).
Per dovere di
cronaca e per spirito scientifico alcuni ricercatori tra cui il
Prof. Hardie dell' Università di Dundee (UK) pongono molti dubbi
sulla capacità di diverse molecole naturali (nutraceutici) di
attivare l'enzima AMPK. In particolare il prof. Hardie si chiede in
un suo articolo (21) come mai molecole chimicamente cosi diverse
siano in grado di attivare un medesimo enzima (AMPK). La risposta
sarebbe da ricercare sul fatto che molti nutraceutici in realtà
siano dei veleni che le piante producono per difendersi dai
parassiti inibendone la catena respiratoria mitocondriale. Alcuni
nutraceutici come il resveratrolo o la quercetina sarebbero capaci
di inibire il complesso V della catena respiratoria con conseguente
deplezione di ATP. La deplezione di ATP farebbe aumentare di
conseguenza la concentrazione intracellulare di AMP che in
definitiva attiva l'AMPK e tutto il network della biogenesi
mitocondriale con l'intento di riportare a livelli normali la
concentrazione intracellulare di ATP. Queste ricerche pongono due
quesiti fondamentali da valutare attentamente. Il primo quesito è
quello relativo alla reale utilità degli integratori alimentari
nella salvaguardia della nostra salute; gli estratti
superconcetrati di nutraceutici potrebbero non solo non essere di
nessun beneficio ma addirittura dannosi; se in effetti alcuni di
loro non sono altro che dei veleni, una dose massiccia potrebbe
danneggiare l'assetto metabolico della cellula con tutti gli
annessi e connessi. Il secondo quesito si inquadra ancora una volta
sulla visione olistica del cibo; la BioNeF si domanda: ammesso che
diversi nutraceutici siano dei veleni naturali è possibile che le
basse concentrazioni di essi nel cibo non siano alla base di un
processo ormetico in cui a piccole dosi (sempre assunte attraverso
il cibo) siano capaci di indurre leggeri stress metabolici capaci
di migliorare a lungo termine la risposta metabolica cellulare
rendendo queste più forti e sane?
La risposta a
questa domanda c'è la fornisce lo stesso Prof. Hardie che ha
gentilmente risposto ad una nostra e-mail che riportiamo
integralmente:
Dear Prof.
Hardie
My name Damiano
Panelli and I'm sending this e-mail from Italy (Puglia, South
Italy)
I read with very
attention your studies on AMPK activation by different xenobiotics
or nutraceuticals; it was surprising to read that nutraceuticals"
including resveratrol and quercetin are mitochondrial inhibitors. I
think that your work are very interesting about a possible
deleterious effect on the human health the use of different
nutraceuticals as human integrators. In contrast I would to ask you
about the possible hormetic effect of different nutraceuticals
which we assume with the foods; If realy quercetin, resveratrol are
mitochondrial inhibitors I assume that a low concentration in the
foods be benefical for a possible hormetic effect.
What is your
opinion?
Best
Regards
Damiano
RISPOSTA:
Damiano-
Because the AMPK
system is activated in a very sensitive manner by even a very mild
inhibition of mitochondrial ATP synthesis, mitochondrial inhibitors
can have beneficial effects at low concentrations through AMPK
activation, even though at higher concentrations they may be toxic.
This is indeed a type of hormetic effect.
An interesting
case is metformin, which is derived from the natural product
galegine. Because metformin is a cation, it accumulates in
mitochondria due to the membrane potential across the inner
membrane. However, because it is an inhibitor of the respiratory
chain it has the potential to cause the membrane potential to
collapse. If this happens, metformin will no longer accumulate in
mitochondria – a self-limiting effect.
Grahame
Hardie.
Prof. D. Grahame
Hardie, FRS, FMedSci, FRSE
Division of Cell
Signalling & Immunology
College of Life
Sciences
University of
Dundee
Dow
Street
DUNDEE
DD1
5EH
Scotland,
UK
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and nutrients by AMP-activated protein kinase. Hardie DG.Am J Clin
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